Signature听3 et voie听BRCA dans le cancer du sein
Par Tom听Ulrich, de
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Les cellules de cancer du sein dans lesquelles les g猫nes de r茅paration de l鈥橝DN听BRCA1 et BRCA2 sont d茅fectueux portent une signature mutationnelle (un sch茅ma de permutation des bases听鈥� par exemple, interversion de T et de G, ou de C et de A听鈥� dans le g茅nome) que les sp茅cialistes de la g茅nomique du cancer appellent 芦鈥塻ignature听3鈥壜�. Toutefois, les cellules de tumeur mammaire peuvent porter la signature听3 en l鈥檃bsence de mutations des g猫nes听BRCA1 et BRCA2. C鈥檈st pourquoi certains consid猫rent la signature听3 comme un biomarqueur de l鈥檌mplication de la voie BRCA听鈥� c鈥檈st-脿-dire comme un signe d鈥檌nterruption de la r茅paration de l鈥橝DN dans la voie听BRCA (proc茅d茅 appel茅 芦鈥塺ecombinaison homologue鈥壜�)听鈥� en g茅n茅ral et non d鈥檜ne anomalie touchant les g猫nes BRCA 别耻虫-尘锚尘别蝉.
Deux questions se posent alors听: Quels autres m茅canismes ou anomalies pourraient d茅sactiver la recombinaison homologue et d茅terminer la signature听3? et La signature听3 pourrait-elle avoir une utilit茅 clinique?
Pour r茅pondre 脿 ces questions, une 茅quipe multinationale dirig茅e par Paz听Polak, Jaegil听Kim, Lior听Braunstein et Gad听Getz, du Programme sur le cancer de 濒鈥橧苍蝉迟颈迟耻迟听叠谤辞补诲 et du Centre de recherche sur le cancer de l鈥橦么pital g茅n茅ral du Massachusetts, ainsi que William听Foulkes, de l鈥橴niversit茅听平特五不中, ont r茅analys茅 des donn茅es portant sur pr猫s de 1鈥�000听tumeurs mammaires malignes et provenant du Cancer Genome Atlas. 脌 la lumi猫re de leurs constats, publi茅s dans la revue Nature听Genetics, il y a lieu de penser que les signatures mutationnelles, telles que la signature听3, pourraient permettre une prise en charge tr猫s cibl茅e dans laquelle le risque et les d茅cisions de traitement seraient d茅termin茅s par l鈥檈nsemble des mutations tumorales et non seulement par quelques g猫nes bien d茅finis.
芦鈥塋es anomalies associ茅es 脿 la signature听3 pourraient intensifier la r茅ponse du patient 脿 certains traitements鈥壜�, avance le Dr听Foulkes, oncog茅n茅ticien au Centre du cancer Segal de l鈥橦么pital g茅n茅ral juif et au sein du Programme de recherche sur le cancer de l鈥橧nstitut de recherche du Centre universitaire de sant茅 平特五不中. 芦鈥塃n proc茅dant 脿 une analyse g茅nomique et 茅pig茅nomique compl猫te du cancer du sein, nous avons mis au jour des alt茅rations qui, nous l鈥檌gnorions auparavant, sont associ茅es 脿 la signature听3. De plus, nous sommes maintenant mieux arm茅s pour distinguer les variantes g茅n茅tiques qui jouent un r么le dans la maladie, et doivent donc 锚tre rang茅es au banc des accus茅s, des variantes totalement inoffensives.鈥壜�
Les observations faites au sein des tumeurs mammaires porteuses de la signature听3 sont expos茅es ci-apr猫s.
On trouve la signature听3 dans la tr猫s grande majorit茅 des tumeurs porteuses de mutations germinales (h茅r茅ditaires) ou somatiques (acquises) du g猫ne BRCA1 ou BRCA2. Il en va de m锚me des tumeurs porteuses de mutations germinales du g猫ne听PALB2, qui agit de concert avec ses acolytes听BRCA1 et BRCA2.
En revanche, les anomalies des g猫nes听ATM ou CHEK2 (qui signalent 脿 la cellule l鈥檈xistence de l茅sions de l鈥橝DN et dont certaines variantes germinales peuvent accro卯tre le risque de cancer du sein) ne font pas partie des caract茅ristiques de la signature听3.
Dans plusieurs tumeurs, on a not茅 le blocage 茅pig茅n茅tique de l鈥檈xpression du g猫ne听RAD51C, lui aussi un acolyte des g猫nes听BRCA1 et BRCA2. Ce m茅canisme dysfonctionnel de la recombinaison homologue, dont on ignorait l鈥檈xistence, s鈥檈st r茅v茅l茅 beaucoup plus fr茅quent dans les cancers du sein de type basal chez les jeunes Afro-Am茅ricaines de l鈥櫭ヽhantillon 茅tudi茅 que chez les femmes blanches, tout comme d鈥檃illeurs le blocage 茅pig茅n茅tique de l鈥檈xpression du g猫ne听BRCA1 (caract茅ristique de la signature听3). On a fait le constat inverse dans le cas des caract茅ristiques mutationnelles.听
芦鈥塏ous avons 茅galement ajout茅 une pi猫ce au casse-t锚te en observant la m茅thylation du g猫ne听RAD51C, peut-锚tre l鈥檜ne des causes de l鈥檌ncidence particuli猫rement 茅lev茅e du cancer du sein triple n茅gatif chez les personnes d鈥檕rigine africaine. Comme cette caract茅ristique pourrait influer sur le traitement, il faudra tr猫s certainement explorer davantage cette piste de recherche鈥壜�, affirme le Dr听Foulkes.听听
Et qu鈥檈n est-il de l鈥檜tilit茅 clinique de la signature听3? L鈥櫭﹒uipe a constat茅 que, conjugu茅e 脿 d鈥檃utres donn茅es, la pr茅sence ou l鈥檃bsence de cette signature dans les cellules du cancer du sein permettait de d茅terminer si des mutations rares des g猫nes听BRCA1 et BRCA2 茅taient d茅l茅t猫res ou non, observation qui devra faire l鈥檕bjet de travaux plus pouss茅s, pr茅cisent les chercheurs. Ces derniers avancent 茅galement qu鈥檜n jour, la signature听3 pourrait figurer parmi les caract茅ristiques prises en consid茅ration dans les d茅cisions de traitement ou orienter la mise au point de traitements ciblant la voie听BRCA.
Article cit茅听:
L鈥檃rticle 芦鈥堿 mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer鈥壜�, par P. Polak, J. Kim, L. Braunstein, W. D. Foulkes, G. Getz,听et听coll., a 茅t茅 publi茅 en ligne dans la revue Nature Genetics le 21听ao没t听2017. DOI听: 10.1038/ng.3934
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