Une nouvelle voie s鈥檕uvre dans le traitement d鈥檜n type agressif de cancer du sein
Des chercheurs d茅couvrent un m茅canisme qui pourrait augmenter la sensibilit茅 du cancer du sein听HER2+ aux traitements approuv茅s
De 15 脿 20听% des cancers du sein sont attribuables aux mutations d鈥檜n g猫ne appel茅 HER2. 脌 cause de ces mutations, la prot茅ine produite par ce g猫ne reste constamment active, ce qui entra卯ne une croissance incontr么l茅e des cellules. Les cancers qui pr茅sentent ces mutations g茅n茅tiques sont appel茅s cancers du sein听HER2 positif ou HER2+. M锚me si les traitements qui interf猫rent avec la prot茅ine听HER2 se r茅v猫lent tr猫s efficaces dans bien des cas, ils ne donnent pas les r茅sultats escompt茅s pour tout le monde. Et quand ils 茅chouent, le pronostic des personnes atteintes est extr锚mement sombre. Pour ces personnes, il est donc urgent de comprendre d鈥檕霉 vient la r茅sistance au traitement et de d茅velopper de nouvelles strat茅gies pour s鈥檃ttaquer aux cellules canc茅reuses. Des chercheurs du Centre de recherche sur le cancer Goodman (CRCG) de l鈥橴niversit茅 平特五不中 croient avoir trouv茅 une solution en rendant les cellules canc茅reuses plus vuln茅rables 脿 un traitement approuv茅. Leurs r茅sultats ont 茅t茅 publi茅s r茅cemment dans la revue听Cell Reports.
Les anticorps monoclonaux anti-HER2 constituent la principale cat茅gorie de traitements contre les cancers du sein听HER2+. Le premier de ces traitements, qui demeure le m茅dicament de pr茅dilection dans ce type de cancer, est l鈥橦erceptin. Des donn茅es r茅centes tendent 脿 montrer que l鈥橦erceptin agit principalement en attirant l鈥檃ttention du syst猫me immunitaire de la patiente sur les cellules tumorales 脿 attaquer et 脿 d茅truire.
芦鈥塏otre 茅tude a montr茅 que les cellules du cancer du sein听HER2+ peuvent apprendre 脿 utiliser l鈥櫭﹑ig茅n茅tique pour se rendre moins visibles pour le syst猫me immunitaire, rendant l鈥橦erceptin moins efficace鈥壜�, explique la chercheuse Alison Hirukawa, auteure principale de l鈥檃rticle, qui a r茅alis茅 ces recherches durant son doctorat au laboratoire du professeur William Muller au CRCG. 芦鈥塏ous avons observ茅 chez les patientes qui ne r茅agissent pas 脿 l鈥橦erceptin une plus grande activit茅 d鈥檜ne enzyme qui inactive des g猫nes. En utilisant des m茅dicaments ou des m茅thodes g茅n茅tiques pour inhiber cette enzyme dans les mod猫les de cancer du sein听HER2+, on d茅clenche l鈥檃ctivation des g猫nes qui incitent le syst猫me immunitaire 脿 attaquer les cellules tumorales en pr茅sence d鈥檃nticorps ciblant HER2.鈥壜�
Tester une hypoth猫se avec des mod猫les murins
En 茅tudiant les cellules canc茅reuses en laboratoire, les chercheurs ont formul茅 l鈥檋ypoth猫se que cette enzyme inactivatrice pouvait jouer un r么le dans la r茅sistance aux traitements ciblant HER2. Alison Hirukawa a d茅cid茅 de tester cette id茅e听in听vivo听sur des mod猫les murins de cancer du sein en se servant d鈥檜n anticorps听anti-HER2 tr猫s similaire 脿 l鈥橦erceptin conjugu茅 脿 un m茅dicament bloquant l鈥檈nzyme qui int茅resse les chercheurs.
芦鈥塉鈥檃i remarqu茅 que cette combinaison donnait de bons r茅sultats chez les souris ayant un syst猫me immunitaire normal, mais qu鈥檈lle 茅tait inefficace chez les souris ayant un syst猫me immunitaire affaibli鈥壜�, remarque la chercheuse. 芦听Nous avons donc d茅cid茅 de faire le chemin inverse pour tenter de comprendre pourquoi il y avait une interaction avec le syst猫me immunitaire quand on ciblait ce r茅gulateur 茅pig茅n茅tique.鈥壜�
Par la m锚me occasion, les chercheurs ont voulu voir s鈥檌l y avait des preuves que l鈥檌nactivation des g猫nes caus茅e par l鈥檈nzyme 茅tudi茅e jouait un r么le dans la r茅ponse 脿 l鈥橦erceptin des patientes atteintes de cancer. 芦鈥塏os collaborateurs de l鈥橴niversit茅 Case Western Reserve 脿 Cleveland, Ohio, ont acc猫s 脿 un ensemble unique d鈥櫭ヽhantillons de patientes qui nous a permis de r茅pondre 脿 cette question听禄, rapporte Alison Hirukawa. 芦听Nous avons 茅t茅 surpris de voir 脿 quel point les mod猫les que nous avons utilis茅s en laboratoire concordaient avec les donn茅es des patientes atteintes de cancer fournies par nos collaborateurs. La concordance entre les donn茅es des mod猫les de laboratoire et les donn茅es cliniques n鈥檈st jamais parfaite, mais dans ce cas, les r茅sultats tir茅s de nos mod猫les 茅taient corrobor茅s par les observations faites avec les 茅chantillons cliniques. Les r茅sultats s鈥檈n trouvent donc beaucoup plus convaincants.鈥壜�
芦鈥塋鈥檈nzyme inactivatrice g茅nique qui, selon nos recherches, joue un r么le dans la r茅sistance 脿 l鈥橦erceptin, est elle-m锚me une cible m茅dicamenteuse鈥壜�, ajoute le Pr听Muller, qui est professeur au D茅partement de biochimie et auteur principal de l鈥檃rticle. 芦鈥塃n fait, les m茅dicaments qui bloquent cette enzyme font actuellement l鈥檕bjet d鈥檈ssais cliniques pour d鈥檃utres types de cancers. Notre travail sugg猫re donc une strat茅gie pour renverser la r茅sistance 脿 l鈥橦erceptin des cancers du sein听HER2+ qui utilisent le m茅canisme 茅pig茅n茅tique de r茅sistance que nous avons d茅couvert. Cette strat茅gie pourrait facilement 锚tre test茅e en clinique.鈥壜�
Prochaines 茅tapes
Il faut maintenant mener des 茅tudes cliniques pour d茅terminer si l鈥檃ctivit茅 accrue de la voie 茅pig茅n茅tique observ茅e dans les cancers du sein r茅sistants 脿 l鈥橦erceptin est r茅ellement la cause de la r茅sistance; et dans l鈥檃ffirmative, d茅terminer si l鈥檈xplication du m茅canisme qu鈥檕nt propos茅e les chercheurs est valide chez les patientes.
芦鈥塏ous pr茅voyons actuellement r茅aliser des essais cliniques avec des combinaisons de m茅dicaments impliquant des anticorps anti-HER2 et des m茅dicaments qui bloquent l鈥檃ctivit茅 de l鈥檈nzyme inactivatrice 脿 l鈥檕rigine de la r茅sistance鈥壜�, rapporte le chercheur Harvey Smith, associ茅 de recherche au CRCG et 茅galement auteur principal de l鈥櫭﹖ude. 芦鈥塏ous esp茅rons pouvoir tester des 茅chantillons de tumeurs de patientes pour d茅terminer le niveau d鈥檃ctivit茅 de l鈥檈nzyme en question, puis utiliser ces donn茅es pour identifier les patientes qui pr茅sentent un risque 茅lev茅 de r茅sistance aux m茅dicaments. Ces patientes seraient probablement celles qui b茅n茅ficieraient le plus de notre nouvelle strat茅gie.鈥壜�
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L鈥檃rticle 芦鈥塕eduction of Global H3K27me3 Enhances HER2/ ErbB2 Targeted Therapy鈥壜�, par A.听Hirukawa, H.听Smith, W.听Muller et al., a 茅t茅 publi茅 dans la revue听Cell Reports听le 8听octobre听2019. Doi:听