Cancer du sein triple n茅gatif : Une nouvelle 茅tude ouvre la voie 脿 un traitement novateur
Une 茅quipe de chercheurs de l鈥橧R-CUSM a d茅couvert de nouvelles voies de signalisation cellulaires impliqu茅es dans le d茅veloppement des tumeurs du CSTN et une polyth茅rapie cibl茅e prometteuse.
Source: IR-CUSM
Montr茅al, le 2 juin 2021 鈥� Principale cause de d茅c猫s par cancer chez les femmes dans le monde, le cancer du sein est responsable de 1700 d茅c猫s par jour. Bien que la grande majorit茅 des cancers du sein soient traitables, le sous-type le plus agressif - le cancer du sein triple n茅gatif (CSTN) - pr茅sente un taux de r茅cidive 茅lev茅, un fort potentiel de m茅tastases et une r茅sistance aux traitements conventionnels, ce qui entra卯ne un pronostic d茅favorable et des taux de survie tr猫s bas. Une 茅quipe de chercheurs de l'Institut de recherche du Centre universitaire de sant茅 平特五不中 (IR-CUSM) a men茅 une 茅tude pr茅clinique et a d茅couvert une nouvelle polyth茅rapie cibl茅e jug茅e efficace pour r茅duire la croissance tumorale dans le cancer du sein m茅tastatique. Publi茅s dans Nature Communications, les r茅sultats de l鈥櫭﹖ude pourraient conduire au d茅veloppement d'un traitement cibl茅 de premi猫re intention pour le cancer du sein m茅tastatique et ouvrent la voie 脿 la r茅alisation d鈥檈ssais cliniques chez l'humain.
芦 A l鈥檋eure actuelle, il n'existe pas de th茅rapie cibl茅e pour le CSTN. Le traitement par chimioth茅rapie peut m锚me enrichir ces tumeurs en cellules souches canc茅reuses et nuire aux patientes, comme nous l'avons montr茅 dans une 茅tude pr茅c茅dente, explique le Dr Jean-Jacques Lebrun, scientifique principal du programme de recherche sur le cancer 脿 l鈥橧R-CUSM et chercheur principal de l'茅tude. Notre motivation dans ce projet 茅tait de combler cette 茅norme lacune m茅dicale 禄.
Alors que la plupart des cancers du sein poss猫dent un des trois principaux r茅cepteurs agissant comme une porte d'entr茅e pour les traitements - 艙strog猫ne, progest茅rone et une prot茅ine appel茅e facteur de croissance 茅pidermique humain (HER2) - le CSTN n'en poss猫de aucun, d'o霉 le nom de cancer du sein triple n茅gatif. En utilisant des technologies de pointe telles que les 芦 ciseaux g茅n茅tiques 禄 CRISPR/Cas9 pour modifier les g猫nes au niveau mol茅culaire et 脿 l'茅chelle du g茅nome humain, l'茅quipe du Dr Lebrun a identifi茅 deux voies de signalisation cellulaires qui contr么lent le d茅veloppement des tumeurs et qui pourraient 锚tre cibl茅es dans une strat茅gie th茅rapeutique.
Le criblage g茅n茅tique in vivo : une approche innovante
Dans la premi猫re partie de l'茅tude, l'茅quipe de chercheurs a pu identifier environ 150 g猫nes susceptibles d'induire la formation de tumeurs (dits oncog猫nes) ou de l'emp锚cher (dits suppresseurs de tumeurs). Pour y parvenir, ils ont pass茅 au crible les 20 000 g猫nes du g茅nome humain dans un mod猫le murin pr茅clinique de CSTN. 脌 l'aide de ces 芦 ciseaux g茅n茅tiques 禄 CRISPR/Cas9, ils ont coup茅 chacun des g猫nes individuellement, induisant ainsi leur perte de fonction - un processus appel茅 芦 knock out 禄 ou inactivation g茅n茅tique. 脌 ce jour, tr猫s peu d'茅tudes ont utilis茅 le criblage g茅n茅tique in vivo CRISPR 脿 l'茅chelle du g茅nome entier.
L'茅quipe a ensuite montr茅 que dans le CSTN, une voie oncog猫ne (MTOR) est activ茅e, tandis qu'une voie suppressive de tumeur (HIPPO) est inhib茅e, ce qui pourrait expliquer pourquoi ces tumeurs sont si agressives et mortelles.
Identification de m茅dicaments efficaces contre le cancer du sein m茅tastatique
Afin d鈥櫭﹖ablir la pertinence th茅rapeutique de ses r茅sultats, l'茅quipe a pouss茅 ses recherches un peu plus loin.
芦 En perturbant la fonction de tous les g猫nes, un par un, nous avons trouv茅 deux voies majeures qui sont impliqu茅es dans la r茅gulation du d茅veloppement de la tumeur, explique la Dre Meiou Dai, associ茅e de recherche principale dans le Laboratoire Lebrun 脿 l'IR-CUSM et premi猫re auteure de l'茅tude. Nous avons pens茅 que si nous prenions un m茅dicament existant capable de bloquer la voie oncog猫ne et que nous y ajoutions un m茅dicament capable de promouvoir la voie suppressive de tumeur, nous pourrions obtenir un effet bloquant la formation du cancer. 禄
Les chercheurs ont examin茅 les m茅dicaments existants susceptibles de cibler ces voies et ont r茅alis茅 des exp茅riences in vitro et in vivo. Ils ont trouv茅 deux m茅dicaments efficaces : la torin 1, un m茅dicament de deuxi猫me g茅n茅ration connu pour bloquer la voie MTOR, et la vert茅porfine, un m茅dicament normalement utilis茅 pour une maladie de la r茅tine et qui peut imiter la voie HIPPO. Ils ont m茅lang茅 les deux m茅dicaments et ont utilis茅 des mod猫les math茅matiques et une approche pharmacologique pour d茅finir si les deux m茅dicaments agissaient ind茅pendamment ou en synergie.
芦 Ce que nous avons d茅couvert d茅passait nos attentes : les deux m茅dicaments agissaient de mani猫re synergique et r茅duisaient efficacement la croissance tumorale dans des mod猫les cellulaires in vitro ainsi que dans des mod猫les pr茅cliniques de transplantation orthotopique du CSTN 禄, explique le Dr Lebrun, qui est 茅galement professeur au d茅partement de m茅decine de l'Universit茅 平特五不中.
Une synergie qui 茅radique presque compl猫tement la tumeur
Dans l'茅tude, les chercheurs ont remarqu茅 que la vert茅porfine induisait la mort cellulaire par apoptose - un m茅canisme de mort cellulaire tr猫s classique. La torin1, en revanche, induit la mort cellulaire par un m茅canisme non apoptotique appel茅 macropinocytose, un processus d鈥檈ndocytose qui permet 脿 la cellule d鈥檃bsorber tous les nutriments et fluides ext茅rieurs 脿 la cellule, pouvant conduire 脿 l'implosion de la cellule et 脿 une mort cellulaire catastrophique.
芦 La macropinocytose est un m茅canisme naturel que les cellules canc茅reuses utilisent 脿 leur avantage, pour acc茅l茅rer leur croissance, dit la Dre Dai. Nous avons r茅alis茅 que si on utilisait les deux m茅dicaments ensemble, la torin1 avait recours 脿 ce m茅canisme pour favoriser l'incorporation de la vert茅porfine dans la cellule, augmentant ainsi les effets ult茅rieurs de mort cellulaire apoptotique. C'est ce processus synergique qui permet aux deux m茅dicaments d'inhiber efficacement la formation de tumeurs. 禄
Impacts et r茅sultats
Les r茅sultats de cette 茅tude exhaustive d茅finissent une nouvelle approche visant 脿 pr茅venir efficacement la formation de tumeurs et 脿 r茅duire la charge tumorale, c'est-脿-dire la taille d'une tumeur ou la quantit茅 de cancer dans l'organisme, en ciblant simultan茅ment les voies oncog猫nes et les voies suppressives de tumeurs. La polyth茅rapie cibl茅e propos茅e pour les patientes atteintes du CSTN contribuera 脿 combler une importante lacune m茅dicale dans le domaine du cancer du sein m茅tastatique.
Enfin, cette 茅tude souligne la puissance et la robustesse du criblage g茅n茅tique CRISPR in vivo pour identifier des modalit茅s th茅rapeutiques innovantes et cliniquement pertinentes dans le domaine du cancer.
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脌 propos de l鈥櫭﹖ude
尝鈥櫭﹖耻诲别 a 茅t茅 r茅alis茅e par Meiou Dai, Gang Yan, Ni Wang, Girija Daliah, Ashlin M Edick, Sophie Poulet, Julien Boudreault, Suhad Ali, Sergio A Burgos et Jean-Jacques Lebrun. Cette recherche a 茅t茅 soutenue par des fonds des Instituts de recherche en sant茅 du Canada (IRSC).
DOI: 10.1038/s41467-021-23316-4
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脌 propos de l鈥橧R-CUSM
L鈥橧nstitut de recherche du Centre universitaire de sant茅 平特五不中 (IR-CUSM) est un centre de recherche de r茅putation mondiale dans le domaine des sciences biom茅dicales et de la sant茅. 脡tabli 脿 Montr茅al, au Canada, l鈥檌nstitut, qui est affili茅 脿 la facult茅 de m茅decine de l鈥橴niversit茅 平特五不中, est l鈥檕rgane de recherche du Centre universitaire de sant茅 平特五不中 (CUSM) 鈥� dont le mandat consiste 脿 se concentrer sur les soins complexes au sein de sa communaut茅. L鈥橧R-CUSM compte plus de 450 chercheurs et environ 1 200 茅tudiants et stagiaires qui se consacrent 脿 divers secteurs de la recherche fondamentale, de la recherche clinique et de la recherche en sant茅 茅valuative aux sites Glen et 脿 l鈥橦么pital g茅n茅ral de Montr茅al du CUSM. Ses installations de recherche offrent un environnement multidisciplinaire dynamique qui favorise la collaboration entre chercheurs et tire profit des d茅couvertes destin茅es 脿 am茅liorer la sant茅 des patients tout au long de leur vie. L鈥橧R-CUSM est soutenu en partie par le Fonds de recherche du Qu茅bec 鈥� Sant茅 (FRQS).
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Personne-ressource pour les m茅dias
Fabienne Landry
Coordonnatrice des communications, Recherche
Centre universitaire de sant茅 平特五不中
Fabienne.landry [at] muhc.mcgill.ca