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Stephanie Zandee, Ph. D., s’est récemment jointe à l’Université ƽÌØÎå²»ÖРà titre de professeure adjointe au sein du Programme intégré en neurosciences, de chercheuse et de directrice du Laboratoire Zandee, implanté à l’Institut-Hôpital neurologique de Montréal (Le Neuro). La professeure Zandee est la première nouvelle chercheuse principale à prendre part à l’Initiative de génomique unicellulaire du cerveau, par l’entremise de son projet d’étude de la sclérose en plaques à l’échelle unicellulaire. Nous avons pu nous entretenir avec elle au sujet de sa carrière, de son nouveau rôle et de ses ambitions.

Parlez-nous de votre carrière et des recherches que vous avez réalisées jusqu’à présent.

Ma carrière a pris son envol à l’Université Radboud de Nijmegen, aux Pays-Bas, où je m’étais inscrite au baccalauréat en sciences moléculaires de la vie. J’ai beaucoup aimé étudier la chimie et, surtout, comprendre son effet sur la biologie des processus pathologiques. J’ai donc poursuivi mes études à la maîtrise en mécanismes moléculaires pathologiques. Il s’agit d’un programme international avec cheminement Honours accueillant annuellement vingt-quatre étudiants et étudiantes provenant des quatre coins de la planète. La cohorte ainsi créée est hétéroclite et multiculturelle, et l’expérience que j’y ai vécue a été des plus enrichissantes. Pendant ce programme, j’ai réalisé un stage à l’Université d’Édimbourg, où je me suis intéressée à la neuroscience et à l’immunologie. Puisque le lien entre ces deux disciplines avait particulièrement suscité mon intérêt, l’étude de la sclérose en plaques s’est imposée comme une évidence. Dans l’objectif de mieux comprendre les lésions causées par cette maladie, j’ai découvert une méthode permettant d’étudier jusqu’à sept marqueurs de façon simultanée. Les lymphocytes T régulateurs anti-inflammatoires ont ensuite capté mon attention, particulièrement en raison de leur comportement anormal en cas de sclérose en plaques. J’ai donc cherché à en apprendre plus sur ce phénomène lors de mon doctorat, période pendant laquelle j’ai aussi analysé, au moyen de l’apprentissage automatique, des clichés de lésions de modèles murins de sclérose en plaques colorées par immunofluorescence.

Au cours de mes études postdoctorales, j’ai continué à explorer la migration des lymphocytes T régulateurs vers la barrière hématoencéphalique au sein du laboratoire du , au . Au cours de mon stage, j’ai dirigé la banque de cerveaux destinés à la recherche sur la sclérose en plaques ainsi que le programme d’autopsie rapide, où je travaille encore à l’occasion. J’ai aussi étudié la cytokine IL-37 dans des modèles murins de sclérose en plaques aux côtés de ., de l’Université autonome de Barcelone. Bien que cette cytokine anti-inflammatoire demeure mystérieuse à bien des égards, nous savons qu’elle joue un rôle dans le cancer et les maladies auto-immunes. En effet, les personnes atteintes d’une maladie auto-immune ayant un taux de cytokine IL-37 plus élevé obtiennent souvent de meilleurs résultats. Chez les modèles murins, nous avons découvert qu’une plus grande expression d’IL-37 était associée à un influx moindre de cellules immunitaires dans la moelle épinière et le cerveau ainsi qu’à une démyélinisation moins importante. Dans le cadre d’une de mes recherches postdoctorales, j’ai étudié l’effet de l’IL-37 sur la barrière hématoencéphalique. Nous avons aussi découvert des cellules du système nerveux central pouvant fabriquer la cytokine IL‑37, ce qui indique la présence possible d’un mécanisme d’autorégulation pouvant traiter l’inflammation dans le cerveau. C’est ce mécanisme que j’étudierai plus en profondeur dans mon laboratoire.

Comment comptez-vous utiliser ces nouvelles données pour faire progresser la recherche sur la sclérose en plaques?

L’objectif principal du laboratoire est l’étude de la sclérose en plaques, de ses facteurs sous‑jacents et des mécanismes moléculaires qui régissent l’apparition et l’emplacement des lésions. Je me baserai sur mes découvertes réalisées avec le professeur López-Vales pour étudier le comportement de la cytokine IL-37 pendant l’homéostasie et l’inflammation du système nerveux central. Je cherche à mieux comprendre son rôle dans le cerveau et à explorer son potentiel thérapeutique en déclenchant son expression. Pour ce faire, nous emploierons une combinaison de techniques et de méthodes, comme le séquençage de l’ARN en cellule unique, la neuro-imagerie et la cytométrie de flux et, avec l’aide d’une équipe de recherche de , nous utiliserons l’analyse multimodale et l’apprentissage automatique pour combiner les résultats de ces différentes méthodes et en extraire d’éventuels schémas pathologiques sous-jacents.

Pourquoi utiliser la technologie unicellulaire dans le cadre de vos travaux?

D’autres techniques, comme le séquençage de l’ARN en vrac, nous ont fourni une foule d’informations utiles. Cependant, les schémas qui en sont extraits sont basés sur des données correspondant à plusieurs types de cellules et à des contextes différents. Nous ne savons donc pas si ces données proviennent de cellules associées à l’homéostasie ou à un état pathologique. C’est là tout l’avantage du séquençage en cellule unique, qui nous permet de séparer les grappes de cellules. Et si l’on ajoute la transcriptomique spatiale à l’équation, on peut alors visualiser l’emplacement des cellules dans les tissus et les lésions. La technologie a évolué; tellement que nous pouvons maintenant cartographier les cellules à l’échelle unicellulaire. Cette combinaison de méthodes est idéale pour comprendre les processus pathologiques et déterminer leur emplacement.

Est-ce qu’un événement particulier vous a incitée à étudier la sclérose en plaques?

Deux événements me viennent en tête. Pendant mon stage et mon doctorat, je cherchais une façon de colorer le plus grand nombre de biomarqueurs possible dans le tissu. À l’aide de la microscopie confocale, je suis parvenue à mettre au point une méthode pouvant colorer sept marqueurs de façon simultanée, ce qui constitue l’une de mes plus grandes réussites! Étant donné l’énorme quantité d’information découlant de cette méthode, je devais trouver le moyen d’analyser des centaines de milliers de molécules pour véritablement comprendre ce qu’elles font, comment elles communiquent entre elles et ce qui cause l’apparition de lésions. J’ai donc apprivoisé l’apprentissage automatique à cette fin. J’étais fébrile lorsque j’ai réalisé que cette méthode pouvait contribuer au progrès de la science et, bien évidemment, je tenais à faire partie de l’aventure.

La fois où un neuropathologiste m’a permis d’observer un cerveau humain, en tout respect de la dignité du patient et de son sacrifice, constitue le deuxième événement important. Ces personnes font don de leur cerveau à la science pour en aider d’autres, atteintes de la même maladie. En tenant le cerveau de ce patient entre mes mains et en voyant ses lésions de près, j’ai eu l’impression que la maladie s’était matérialisée devant mes yeux. Je sais que je ne peux plus rien pour cette personne, mais j’espère pouvoir contribuer à améliorer la qualité de vie de celles qui sont toujours là.

Avec qui collaborerez-vous afin d’obtenir les meilleurs résultats possibles?

Je compte poursuivre mes travaux sur les tissus de la banque de cerveaux avec le D^r Prat, à l’Université de Montréal. Au Neuro, je travaillerai étroitement avec le D^r Adil Harroud, spécialiste de la génétique de la sclérose en plaques, le D^r Jack Antel, expert des oligodendrocytes (les cellules produisant la gaine de myéline protectrice qui entoure les neurones), la professeure Jo Anne Stratton, Ph. D., dont les travaux portent principalement sur les épendymocytes et, finalement, avec le , qui étudie le rôle du plexus choroïde dans la formation des lésions. Mon laboratoire se penchera particulièrement sur les différences entre les lésions périventriculaires et celles de la matière blanche profonde. Tous les cinq, nous colligerons les résultats de nos recherches et pourrons ainsi brosser un portrait plus complet de la maladie. Je suis aussi impatiente de travailler aux côtés de la professeure Corina Nagy, Ph. D., du Centre Ludmer, car je planifie utiliser des tissus de la Banque de cerveaux Douglas-Bell Canada, de même qu’avec la professeure Nagy et la professeure Stratton, qui sont toutes deux expertes en séquençage nucléaire. Je suis emballée à l’idée de collaborer avec ces scientifiques d’exception.

Vos recherches contribueront-elles à la mise au point de nouveaux traitements ou outils diagnostiques?

L’étude de la maladie à l’échelle unicellulaire nous permettra de déterminer l’état de chaque type de cellules aux différents stades de la maladie, et de mieux comprendre les différentes phases de la maladie de même que son évolution. Ces travaux pourraient aussi nous permettre de trouver les voies trop ou pas assez régulées et, par conséquent, nous mener sur la piste de cibles thérapeutiques potentielles. Bon nombre des options thérapeutiques actuellement offertes ciblent le système immunitaire, »åé±ô²¹¾±²õ²õ²¹²Ô³Ù[JF1] complètement le cerveau. Si nous parvenons à cibler le bon mécanisme dans le système nerveux central ou à mieux comprendre les processus lésionnels en cause, nous pourrons améliorer du tout au tout la vie des patients. Des scientifiques du Neuro sont à mettre au point des marqueurs de l’inflammation dans le cerveau qui seront repérables au moyen de la tomographie par émission de positons. Ainsi, les médecins pourraient suivre la réponse de leurs patients à différents traitements au fil du temps. Ce serait extraordinaire de découvrir, grâce au séquençage en cellule unique, d’autres cibles pouvant être détectées au moyen d’examens d’imagerie non effractifs.

Pourquoi avez-vous choisi Montréal et l’Université ƽÌØÎå²»ÖÐ?
La collaboration et l’entraide sont très présentes dans le milieu de la recherche au Canada, ce qui me plaît beaucoup. D’ailleurs, à l’Université ƽÌØÎå²»ÖÐ, les scientifiques s’intéressant à la sclérose en plaques multiplient les collaborations; celles que j’ai nommées tout à l’heure en sont un bon exemple. Montréal est une véritable plaque tournante de la recherche en neuroscience et il existe une véritable communauté de chercheurs et de chercheuses qui s’intéressent à tous les aspects de la sclérose en plaques, de sa manifestation clinique aux examens d’imagerie, en passant par le séquençage en cellule unique et nucléaire.

Quelle vision et quelle mission vous ont motivée à mettre sur pied votre propre laboratoire? Quelles sont les valeurs que vous souhaitez transmettre à la prochaine cohorte de scientifiques?

J’aimerais créer un endroit où nous pourrions tous apprendre les uns des autres. C’est formidable d’être témoin de l’évolution des étudiants, de leur première journée au laboratoire jusqu’au moment où ils commencent à prendre confiance en eux et à nous faire part de leurs interprétations et de leurs idées. Chaque nouvelle cohorte apporte de nouvelles idées et perspectives, et c’est un privilège de les voir s’épanouir. Ayant formé de nombreux étudiants dans le passé, je suis impatiente d’accueillir ma toute première étudiante à la maîtrise, Sara Chafik, cet automne. Je souhaite aussi que mon laboratoire soit un lieu propice à l’apprentissage d’approches multidisciplinaires en science. Nous constatons de plus en plus que de multiples systèmes participent à différents mécanismes pathologiques. Nous devons donc regarder au-delà de notre propre champ d’expertise et collaborer avec divers experts, pour apprendre les uns des autres et acquérir des connaissances sur plus d’un système. J’aimerais que mes stagiaires sortent des sentiers battus et apprennent des scientifiques pratiquant d’autres disciplines.

Aimeriez-vous ajouter quelque chose?

J’aimerais remercier toutes les personnes qui m’ont épaulée tout au long de mon parcours. J’ai eu la chance d’avoir d’excellents professeurs et mentors de même que de belles occasions d’apprentissage. Parfois, ces personnes étaient mes superviseurs, tandis que d’autres travaillaient dans des laboratoires différents ou étaient un peu plus avancés dans leur carrière. Je fais partie du réseau , une communauté de chercheuses de diverses disciplines qui se soutiennent les unes les autres. Ayant d’abord bénéficié de leur mentorat et de leur soutien, je suis maintenant prête à redonner au suivant. Bien évidemment, vos premiers mentors demeurent vos superviseurs de laboratoire; ce sont eux qui vous aideront à trouver votre voie. Les autres mentors qui croiseront votre chemin joueront un rôle tout aussi important en vous aidant à progresser dans votre carrière. On ne devient pas professeur adjoint seul, il faut tout un village pour y arriver.

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