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L’objectif de recherche poursuivi dans le laboratoire du professeur Teodoro est de découvrir de nouveaux mécanismes par lesquels il serait possible d’inhiber la formation de vaisseaux sanguins dans les tumeurs. Ces recherches sont menées sous deux angles :

1) Le rôle de p53 dans l’inhibition de l’angiogenèse tumoraleÌý–ÌýLes tumeurs doivent développer un réseau de vaisseaux sanguins afin de transporter de l’oxygène et des nutriments aux cellules qui les composent, permettant ainsi leur croissance. Ce processus, appelé angiogenèse, est absolument nécessaire et représente donc une cible idéale pour l’élaboration de nouvelles thérapies anticancéreuses.Ìý

Chez l’adulte, l’angiogenèse ne se produit que lors d’événements particuliers comme la cicatrisation. Il serait donc possible d’inhiber l’angiogenèse, dans le cadre d’un traitement anticancéreux, sans effets secondaires majeurs. Notre laboratoire a fait la démonstration que certains mécanismes naturels de suppression tumorale agissent, chez l’humain et en partie, par l’inhibition de l’angiogenèse tumorale. Le plus important de ces mécanismes implique la protéine p53. En tant que suppresseur tumoral, p53 stimule la production de facteurs antiangiogéniques naturels. Le gène qui code pour la protéine p53 est muté dans plus de la moitié des cancers ainsi que dans divers types de cancers.Ìý

Chez ces patients, nous observons une augmentation de l’angiogenèse et une augmentation de la croissance des tumeurs. D’une part, nous avons établi que la voie métabolique de suppression tumorale de p53 peut augmenter la production du collagène antiangiogénique en activant une enzyme clé de la synthèse duÌýcollagène, la prolyl hydroxylase. Lors d’une expérience avec des souris, nous avons observé que la surexpression de la prolyl hydroxylase prévenait presque totalement la croissance tumorale. La protéine p53 peut stimuler la production de facteurs antiangiogéniques dérivés du collagène tels l’endostatine, la tumstatine et l’arrestène. Il a été démontré, par nous et d’autres laboratoires, que ces facteurs ont une activité antitumorale importante. D’autre part, nous avons aussi fait la démonstration que la quantité d’arrestène produite par des cellules cancéreuses humaines provenant de la prostate et pour lesquelles le gène p53 se trouve muté est grandement diminuée, ce qui pourrait expliquer la nature particulièrement agressive de ces tumeurs.

2) Identification de nouveaux inhibiteurs de l’angiogenèse –ÌýNotre équipe travaille aussi à identifier de nouveaux inhibiteurs de l’angiogenèse ainsi que les voies moléculaires qui régulent leur production. Une des approches que nous avons utilisées dans cette étude est l’analyse des changements qui surviennent au niveau des facteurs sécrétés par des cellules cancéreuses dont la voie de suppression tumorale de p53 ou de PTEN est défectueuse. La technique qui nous permet de visualiser facilement ces changements est l’électrophorèse sur gel bidimensionnelle avec analyse différentielle (2D-DiGE). L’échantillonnage des gels se fait aux endroits où une variation est observée. Les protéines ainsi récoltées peuvent, par la suite, être identifiées à l’aide de la spectrométrie de masse et validées en essais précliniques chez des modèles de souris cancéreuses. Ces types de régulateurs de l’angiogenèse sont naturellement sécrétés dans le sang ce qui permet leur transfert assez rapide vers des applications cliniques. Nous espérons que les connaissances acquises par le biais de notre travail pourront éventuellement se concrétiser en de nouvelles thérapies contre les cancers chez l’humain ou comme biomarqueurs pour leur diagnostic précoce.