Fibrose kystique: nouvelles perspectives de traitement
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La fibrose kystique est causĂ©e par une mutation du gène codant pour une protĂ©ine particulière appelĂ©e rĂ©gulateur de la permĂ©abilitĂ© transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Bien que cette dĂ©couverte ait Ă©tĂ© rĂ©alisĂ©e il y a 25 ans et qu’elle ait permis de prolonger la vie des personnes atteintes de fibrose kystique, il n’existe encore aucun remède efficace contre cette maladie. De nouvelles donnĂ©es sur la nature de la forme la plus courante de mutation du gène CFTR, recueillies par une Ă©quipe de chercheurs dirigĂ©e par le Dr Gergely Lukacs du DĂ©partement de physiologie de l’UniversitĂ© Ć˝ĚŘÎ岻ÖĐ, ouvrent de nouvelles perspectives prometteuses pour le traitement de cette maladie.
Pour mieux comprendre les difficultĂ©s associĂ©es Ă la recherche d’un remède, voire d’un traitement efficace contre la fibrose kystique, il faut connaĂ®tre la nature particulière et complexe du CFTR. Cette protĂ©ine est composĂ©e de 1Ěý480 acides aminĂ©s regroupĂ©s en cinq brins tridimensionnels (domaines) entrelacĂ©s qui se replient pour servir d’élĂ©ments structuraux du CFTR.
«ĚýIl est aussi difficile de trouver un traitement efficace ou un remède contre la maladie que de rĂ©parer une dĂ©chirure dans un tapis tressĂ©, affirme le Dr Lukacs. Nous devons Ă la fois dĂ©couvrir oĂą se trouve la dĂ©chirure dans un brin de l’étoffe et dĂ©terminer la meilleure façon de rattacher ce brin au tapis de manière Ă lui redonner toute sa soliditĂ©. Il s’agit d’une tâche monumentale.Ěý»
Les scientifiques disposent dĂ©jĂ d’une partie de l’information nĂ©cessaire pour s’attaquer Ă cette tâche. Bien qu’il existe environ 2Ěý000 mutations associĂ©es au gène CFTR, la plus commune – Ěýla mutation F508del, observĂ©e chez 90 pour cent des patients atteints de fibrose kystique – est caractĂ©risĂ©e par la suppression d’un seul acide aminĂ© Ă la position 508 du CFTR. Ă€ l’instar d’un simple accroc dans le tapis, l’absence de ce seul Ă©lĂ©ment affaiblit l’ensemble de la structure protĂ©ique et la rend non fonctionnelle. Ěý
Ă€ l’heure actuelle, le traitement le plus prometteur des symptĂ´mes de la fibrose kystique repose sur le Vertex VX-809, un mĂ©dicament actuellement soumis Ă des essais cliniques. Ce produit expĂ©rimental demeure toutefois sans effet chez la grande majoritĂ© des personnes atteintes de cette maladie, car il ne semble rĂ©tablir que la communication entre les domaines au sein de la protĂ©ine (pour en revenir Ă l’exemple du tapis, s’il peut contribuer Ă rattacher les brins de tapis les uns aux autres, ces derniers demeurent nĂ©anmoins faibles car des dĂ©chirures persistent dans chaque brin). ĚýĚý
Dans le cadre de travaux antérieurs, le Dr Lukacs et ses collaborateurs ont démontré, à l’aide de cultures cellulaires, que l’effet de la mutation F508del sur la structure protéique n’est pas limité au domaine où elle se trouve. En effet, cette mutation exerce également des effets délétères sur les quatre autres domaines de la protéine, ce qui modifie l’apparence du CFTR à la surface cellulaire, comme si la faiblesse d’un seul brin ou une déchirure dans celui-ci altérait non seulement la résistance du brin adjacent, mais celle du tapis dans son ensemble.
Le Dr Lukacs et son équipe ont ensuite tenté de combiner le Vertex VX-809 à d’autres composés chimiques ciblant simultanément deux anomalies structurales importantes au sein de la protéine. Les résultats de leur expérience ont été renversants. En combinant le Vertex VX-809 à des composés chimiques qui agissent comme correcteurs au sein du domaine portant la mutation F508del, l’efficacité du traitement est passée de 15 pour cent à 60 à 80 pour cent dans des modèles de cultures cellulaires.
«ĚýCes rĂ©sultats nous offrent un moyen rationnel de choisir des candidats-mĂ©dicaments dotĂ©s de mĂ©canismes d’action distincts, affirme le Dr Lukacs. Plus important encore, ils soulignent la nĂ©cessitĂ© de combiner des mĂ©dicaments qui ciblent des anomalies structurales complĂ©mentaires afin de surmonter les obstacles attribuables Ă l’efficacitĂ© limitĂ©e des molĂ©cules correctrices utilisĂ©es seules et qui font actuellement l’objet d’essais cliniques.Ěý»Ěý
Pour consulter la version intĂ©grale de l’article dans la revue scientifique Nature Chemical BiologyĚý:
Cette Ă©tude a Ă©tĂ© financĂ©e conjointement par Fibrose kystique Canada, The Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, les Instituts de recherche en santĂ© du Canada, le Programme des chaires de recherche du Canada et la Fondation canadienne pour l’innovation.Ěý
ILLUSTRATION: Structure de la protĂ©ine CFTR.ĚýCREDIT: Wikimedia Commons UtilisateurĚýEmw - CC:BY